Qu’est-ce que le cancer du pancréas ?

Pancréas.

Le pancréas est un organe situé dans la partie supérieure de l’abdomen. Il se trouve derrière l’estomac et se jette dans le duodénum, près des voies biliaires. Le pancréas fait partie du système digestif et a deux fonctions principales. La première est la production et la sécrétion de sucs impliqués dans la digestion des aliments et l’absorption des graisses, des sucres et des protéines. La seconde fonction est la production et la sécrétion d’hormones, principalement l’insuline et le glucagon, dont le rôle est de contrôler le taux de sucre dans le sang.

Types de cancer du pancréas.

Le cancer du pancréas survient lorsque les cellules du pancréas se dérèglent et commencent à se diviser de manière illimitée. Seuls 5 % des tumeurs pancréatiques apparaissent dans les cellules qui produisent des hormones. La grande majorité des cancers du pancréas, soit 95 %, apparaissent dans les cellules qui produisent des enzymes digestives. Parmi ceux-ci, les plus courants, soit plus de 90 %, sont des adénocarcinomes, également appelés PDAC.

Figure 1 : emplacement du pancréas

Symptômes du cancer du pancréas.

Les symptômes qui apparaissent dans le cancer du pancréas s’expliquent par l’emplacement du pancréas par rapport aux autres organes. Si la tumeur appuie sur les voies biliaires, la connexion verte entre la vésicule biliaire et l’intestin grêle, une jaunisse apparaîtra en raison d’une perturbation du drainage de la bile. Dans ce cas, la peau devient jaune, l’urine s’assombrit et la peau peut démanger. Si les cellules productrices d’hormones sont envahies, un diabète ou un diabète sucré apparaîtra. Si les cellules qui produisent les sucs digestifs se développent de manière excessive, des selles grasses et légères et une perte de poids apparaissent. La pression sur les nerfs peut provoquer des douleurs abdominales, qui irradient généralement vers le dos. Enfin, chez les personnes atteintes d’un cancer en général et chez celles atteintes d’un cancer du pancréas en particulier, on observe souvent la formation de caillots ou de coagulats dans les vaisseaux sanguins, ce qui peut entraîner une thrombose, par exemple au niveau des jambes.

Facteurs de risque du cancer du pancréas.

Il existe plusieurs facteurs de risque de développement d’un cancer du pancréas. Chez environ 5 à 10 % des personnes atteintes d’un cancer du pancréas, la cause est génétique. Cela signifie qu’en raison de la présence d’une erreur dans le matériel héréditaire des cellules de l’organisme, elles présentent un risque accru de développer une tumeur au pancréas. Nous en parlerons plus en détail dans le chapitre suivant. Il existe également d’autres facteurs de risque, dont le tabagisme semble être le plus important. Les autres facteurs de risque, tels que l’obésité, l’âge avancé, le sexe masculin, l’inflammation chronique du pancréas, l’alcool, le diabète de longue date ou nouvellement diagnostiqué, augmentent également le risque de cancer du pancréas, mais dans une moindre mesure que le tabagisme.

Figure 2 : Facteurs de risque de développer un cancer du pancréas

Comment le diagnostic est-il posé ?

Si vous présentez des symptômes compatibles avec un cancer du pancréas, votre médecin généraliste vous orientera vers l’hôpital pour des examens complémentaires. Lors de la consultation initiale, le médecin de l’hôpital procédera généralement à un examen physique et à une analyse de sang. Lors de l’examen physique, le médecin peut vérifier s’il y a une masse palpable dans la partie supérieure de l’abdomen. L’analyse sanguine permet au médecin de vérifier si les organes fonctionnent correctement, s’il y a un problème au niveau de l’écoulement de la bile, par exemple, et si le marqueur tumoral est élevé. Il s’agit d’une substance que certaines tumeurs pancréatiques, mais pas toutes, produisent et libèrent dans le sang. Si le soupçon de cancer du pancréas persiste, des examens complémentaires seront programmés.

Plusieurs examens permettent d’obtenir une image du pancréas. On procède généralement à une échographie endoscopique (EUS). Lors de cet examen, un tube flexible muni d’un petit appareil à ultrasons à son extrémité est inséré par la bouche dans l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle jusqu’aux organes situés à proximité immédiate, tels que le pancréas, le foie et la vésicule biliaire. Si la tumeur est visible, un prélèvement de tissu peut être effectué immédiatement afin d’être examiné au microscope (biopsie). De plus, un scanner thoracique et abdominal est réalisé afin de déterminer (1) la situation locale et si le patient peut être opéré et (2) s’il existe des métastases à distance, par exemple dans le foie et les poumons. Une IRM peut être utilisée pour obtenir une image plus détaillée du pancréas. Enfin, tous les résultats sont discutés au sein d’un groupe de médecins spécialistes impliqués dans le traitement, la consultation multidisciplinaire en oncologie (CMO). Lors de la CMO, le plan de traitement est établi, puis discuté avec le patient. Pour choisir le traitement, les médecins tiennent compte du stade de la maladie, de la localisation et de la taille de la tumeur, ainsi que de l’état, de l’âge et des souhaits du patient.

Traitement du cancer du pancréas

Les traitements les plus courants du cancer du pancréas sont la chirurgie (opération) et le traitement médicamenteux (chimiothérapie). La radiothérapie est parfois utilisée, en association ou non avec la chimiothérapie. L’un des principaux problèmes liés au cancer du pancréas est que les symptômes n’apparaissent qu’à un stade avancé de la maladie et que le diagnostic est souvent posé tardivement. Par conséquent, seule une personne sur cinq environ peut bénéficier d’une ablation chirurgicale de la tumeur. Cette intervention peut parfois être réalisée immédiatement, mais il est généralement nécessaire de réduire légèrement la taille de la tumeur au préalable par chimiothérapie. Malheureusement, chez les 4 patients sur 5 restants, la maladie n’est découverte qu’à un stade avancé et il y a déjà des métastases ou la tumeur s’est trop développée autour des vaisseaux sanguins. Chez ces personnes, un traitement palliatif est alors mis en place, qui consiste généralement en une chimiothérapie. Ce traitement ne guérit pas la maladie, mais il peut inhiber la croissance tumorale et ainsi réduire les symptômes causés par la tumeur pancréatique.

Survie au cancer du pancréas

Au moment du diagnostic, le cancer du pancréas est classé en 4 stades. Au stade I, la tumeur est petite et située dans le pancréas, et il n’y a pas de métastases. Les patients atteints d’un cancer du pancréas de stade I sont les meilleurs candidats pour une intervention chirurgicale. Au stade II, la tumeur est plus grosse et il peut y avoir des métastases dans un ou plusieurs ganglions lymphatiques proches du pancréas. Au stade III, en plus de la tumeur, il y a des métastases dans les ganglions lymphatiques et il peut même y avoir déjà une progression vers les vaisseaux sanguins adjacents. Au stade IV, le cancer du pancréas s’est propagé à des organes plus éloignés du pancréas, tels que le foie, les poumons ou la cavité abdominale. Plus le stade est élevé au moment du diagnostic, plus la survie est mauvaise. Au stade I, 42 % des personnes sont encore en vie 5 ans après le diagnostic, contre seulement 42 % au stade IV.

Mutations génétiques dans le cancer du pancréas

Le cancer résulte de défauts ou de mutations génétiques dans une cellule, qui surviennent généralement de manière aléatoire. Ce n’est que dans des cas exceptionnels qu’un tel défaut est héréditaire. Des défauts génétiques se produisent quotidiennement dans les cellules, mais celles-ci sont généralement capables de réparer elles-mêmes ces dommages. Lorsque les dommages sont trop importants, la cellule s’éteint. Dans le cas du cancer, ce processus est différent : la cellule perd le contrôle, continue à se diviser de manière incontrôlable et forme une tumeur. Cette tumeur peut envahir les tissus sains et affecter d’autres organes par métastases.

Les modifications génétiques qui augmentent notre risque de cancer peuvent survenir au cours de notre vie ou être congénitales (héréditaires). Les mutations génétiques acquises au cours de notre vie résultent d’erreurs aléatoires dans la division cellulaire ou d’une exposition à des substances toxiques qui altèrent l’ADN, comme la fumée de tabac. Dans une minorité de cas, les mutations génétiques sont congénitales. Dans ce dernier cas, l’erreur génétique est transmise de parent à enfant. Pour les gènes qui prédisposent au développement d’un cancer, cela se produit selon un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signifie qu’il y a 50 % de chances que les enfants héritent du risque.

Le cancer est fréquent, ce qui rend probable que plusieurs personnes au sein d’une même famille soient touchées. Bien que le cancer puisse être héréditaire, ce n’est généralement pas le cas. La prédisposition héréditaire ne joue un rôle déterminant que chez 5 à 10 % des personnes atteintes d’un cancer.

En ce qui concerne la prédisposition héréditaire ou la prédisposition au cancer du pancréas, plusieurs gènes sont connus. Ils sont divisés en deux grands groupes :

• Les syndromes tumoraux héréditaires avec un risque cumulatif à vie > 10 % d’adénocarcinome canalaire du pancréas.
  Cela inclut les patients porteurs d’une variante pathogène (responsable de la maladie) dans les gènes CDKN2A (mélanome héréditaire), PRSS1 (pancréatite héréditaire) et STK11 (Peutz-Jeghers).
• Les syndromes tumoraux héréditaires avec un risque à vie inconnu ou inférieur à 10 % d’adénocarcinome canalaire du pancréas.
  Cela inclut les patients porteurs d’une variante pathogène dans les gènes BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6 et TP53.

Le risque à vie de développer un cancer du pancréas varie en fonction du gène dans lequel la variante ou la mutation pathogène se produit et est également influencé par les antécédents familiaux. Il est important de noter qu’il s’agit du risque de développer un nouveau cancer dans le pancréas et non d’une récidive d’un autre cancer sous forme de métastase dans le pancréas.

Quel est le risque de cancer du pancréas pour un porteur de BRCA1/2 ou d’une mutation similaire ?

Lorsque les patients subissent un test génétique pour détecter le syndrome héréditaire du cancer du sein et de l’ovaire (HBOC), les gènes suivants sont analysés : BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, MLH1, MSH6, MSH2, BARD1, BRIP1, RAD51C, RAD51D et TP53. Seuls ceux indiqués en gras augmentent légèrement le risque de développer un cancer du pancréas. Le risque de développer un cancer du pancréas est de 1,7 % dans la population belge. Pour les porteurs de mutations, ce risque est exprimé en risque relatif (RR). Le risque relatif dans ce cas est une estimation du nombre de fois où la probabilité de développer un cancer du pancréas est plus élevée chez les porteurs de la mutation par rapport à la population générale. Parmi les gènes appartenant au HBOC, les variants pathogènes dans BRCA1, BRCA2 ou PALB2 sont les plus fréquents dans les familles atteintes de cancer du pancréas. Les syndromes présentant le risque le plus élevé de développer un cancer du pancréas sont le syndrome de Peutz-Jeghers et la pancréatite héréditaire.

Le tableau 1 ci-dessous présente les risques pour chaque gène.

HBOC = cancer héréditaire du sein et de l’ovaire, FAMMM = syndrome familial de grains de beauté/mélanomes multiples atypiques, RR = augmentation du risque relatif par rapport à la population générale

Détection précoce/prévention du cancer du pancréas

Diagnostic tardif du cancer du pancréas

Le taux de survie du cancer du pancréas est très limité pour plusieurs raisons. La principale raison est que la majorité des cas sont diagnostiqués tardivement (figure 3). Par conséquent, la chirurgie, c’est-à-dire la guérison, n’est plus possible. Plusieurs causes expliquent le diagnostic tardif du cancer du pancréas.

Premièrement, le cancer du pancréas ne produit généralement pas de symptômes avant un stade avancé de la maladie. Et ces symptômes, tels que des douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen, ne sont généralement pas très spécifiques au cancer du pancréas. Deuxièmement, les facteurs de risque ne sont pas bien connus. Tout le monde sait qu’il existe un faible risque de développer un cancer du poumon si l’on ne fume pas, mais dans le cas du cancer du pancréas, cela est moins clair. Troisièmement, les diagnostics actuels ont leurs limites. Une IRM ou une échographie endoscopique peuvent passer à côté d’anomalies, surtout si elles sont petites. Enfin, il n’existe pas de programme de dépistage du cancer du pancréas en Belgique, contrairement au cancer du sein ou du côlon, par exemple. Nous reviendrons plus loin dans le texte sur la question de savoir s’il s’agit là d’une lacune importante. En conclusion, le cancer du pancréas est généralement détecté à un stade avancé pour diverses raisons, et la détection précoce et la prévention constituent des moyens importants d’améliorer la survie.

Figure 3 : Stade du cancer du pancréas au moment du diagnostic

 Définitions : prévention, dépistage et surveillance

Il est important de bien comprendre la signification des différents termes. La prévention, dans ce cas, signifie des ajustements du mode de vie afin d’empêcher le développement de la maladie. Par exemple, dans le cas du cancer du pancréas : ne pas fumer, ne pas consommer d’alcool et éviter l’obésité. Le dépistage consiste à mettre en place des examens périodiques au sein de la population pour les maladies très fréquentes, dans le but d’établir un diagnostic précoce. Dans le cas du cancer, il existe un dépistage de population pour le cancer du sein, du côlon et du col de l’utérus. La surveillance (ou les contrôles) consiste à programmer des examens périodiques pour les patients connus pour être porteurs d’une prédisposition héréditaire qui augmente le risque d’une affection particulière, en l’occurrence le cancer du pancréas. S’il est diagnostiqué à un stade précoce, avant que le patient ne présente des symptômes, il est souvent facile à traiter.

Prévention du cancer

Les facteurs de risque connus du cancer du pancréas peuvent être divisés en facteurs de risque modifiables, c’est-à-dire les facteurs de risque que vous pouvez modifier vous-même, et les facteurs de risque non modifiables, pour lesquels ce n’est pas le cas. Parmi les facteurs de risque non modifiables, on peut citer votre prédisposition génétique et votre âge, qui ne peuvent être modifiés. En éliminant les facteurs de risque modifiables, qui peuvent se résumer à un mode de vie malsain, vous pouvez réduire légèrement les risques de développer un cancer du pancréas. Malheureusement, cela n’élimine pas le risque de développer un cancer.

Le dépistage est-il utile ?

Des recherches ont été menées afin de déterminer si un programme de dépistage du cancer du pancréas à l’échelle de la population, comme pour le cancer du sein et du côlon, était pertinent. Il a été conclu que ce n’était pas le cas. Le cancer du pancréas étant peu fréquent, un tel programme coûterait très cher, mais permettrait d’identifier trop peu de personnes. Les études ont donc montré que le dépistage présentait plus de risques (en raison du surdiagnostic et du surtraitement) que d’avantages pour les personnes qui y étaient soumises.

Le dépistage chez les personnes présentant un risque accru de développer un cancer du pancréas, c’est-à-dire une population à haut risque, s’est avéré utile. Une population à haut risque se caractérise par des personnes présentant une anomalie génétique particulière, c’est-à-dire une erreur dans leur ADN, associée à un risque accru de développer un cancer du pancréas (voir tableau 1). Des études menées auprès d’une population à haut risque ont montré que les personnes qui participaient à un programme de surveillance avaient plus de chances de voir leur cancer détecté à un stade précoce, étaient donc plus susceptibles d’être éligibles à une intervention chirurgicale et avaient un meilleur taux de survie.

Les directives nationales et internationales exigent que les porteurs du gène BRCA1/2 (ou d’un autre gène HBOC présentant un risque de cancer du pancréas) subissent des examens périodiques pour le dépistage précoce du cancer du pancréas uniquement s’il existe des antécédents familiaux de cancer du pancréas. Ces examens commencent à partir de 50 ans ou à partir de l’âge auquel le membre de la famille a été diagnostiqué. Consultez toujours votre médecin pour déterminer la meilleure stratégie pour vous.

Recherche sur le dépistage précoce/la détection du cancer du pancréas

Comme nous l’avons déjà mentionné, le diagnostic tardif est une cause très importante du faible taux de survie du cancer du pancréas. Il est donc important de mener des recherches sur la détection précoce du cancer du pancréas. Heureusement, des recherches sont menées dans plusieurs domaines afin d’améliorer encore la détection précoce.

La mise en place d’un bon programme de surveillance commence en fait par les bases. Afin de minimiser la charge pour les participants au programme d’une part, et de maximiser le retour sur investissement d’autre part, il est préférable de proposer la surveillance aux personnes les plus susceptibles de développer un cancer du pancréas. Cela nécessite une meilleure estimation du risque de cancer du pancréas, ainsi que de meilleurs outils de diagnostic.

Meilleure estimation du risque de cancer du pancréas

Comme mentionné précédemment, les facteurs de risque liés au mode de vie dans le développement du cancer du pancréas ne sont pas suffisamment importants pour être utilisés comme critère de participation à un programme de surveillance. En proposant des questionnaires structurés aux personnes atteintes d’un cancer du pancréas, de nouveaux facteurs de risque peuvent être découverts. Il est très probable que le risque de développer un cancer du pancréas ne soit pas déterminé par un seul facteur, mais plutôt par la présence simultanée de plusieurs facteurs de risque. Une fois que les facteurs de risque auront été mieux cartographiés, il sera possible de créer un modèle permettant de déterminer si le risque de développer un cancer du pancréas est faible, élevé ou modéré en fonction de la présence ou de l’absence de facteurs de risque.

Outre les facteurs de risque liés au mode de vie, il existe également des facteurs de risque héréditaires. En examinant l’ADN de grands groupes de patients atteints d’un cancer du pancréas, il est possible de mettre en évidence, en plus des erreurs connues dans le matériel génétique, un schéma de petites modifications de l’ADN qui se produisent chez plusieurs patients. Comme pour les facteurs de risque liés au mode de vie, les facteurs de risque héréditaires peuvent également être intégrés dans un modèle, à partir duquel un risque faible, élevé ou modéré de développer un cancer du pancréas ressort en fonction de la présence ou de l’absence de facteurs de risque. Un tel modèle est appelé « score de risque polygénique ».

Un score de risque basé sur la présence ou l’absence de facteurs liés au mode de vie et à la génétique devrait permettre d’obtenir la meilleure prédiction possible. Cependant, pour que ces modèles de risque soient aussi précis que possible, il faut déployer des efforts considérables et disposer des données de milliers de patients.

Meilleur diagnostic du cancer du pancréas : les biomarqueurs

Un biomarqueur est une substance mesurable dans l’organisme qui fournit des informations sur la présence d’une maladie. Dans notre contexte, il s’agit de la présence d’un cancer du pancréas. Les biomarqueurs peuvent être mesurés dans tous les fluides corporels, mais dans la pratique, ils sont souvent mesurés dans le sang. Actuellement, lorsqu’un échantillon de sang est prélevé sur une personne soupçonnée d’avoir un cancer du pancréas, le marqueur tumoral Ca19.9, entre autres, est déterminé. Un marqueur tumoral idéal est produit uniquement par la tumeur et pas, ou très peu, par les cellules normales de l’organisme. Le Ca19.9 n’est pas un marqueur tumoral idéal car, d’une part, il n’est pas produit par tous les cancers du pancréas et, d’autre part, il est également produit en réponse à d’autres causes, telles que des problèmes au niveau des voies biliaires.

Le Ca19.9 est un exemple de protéine pouvant être produite par une tumeur pancréatique. La recherche d’un bon marqueur tumoral va au-delà du niveau protéique. D’autres traces d’une tumeur peuvent également être trouvées dans les fluides corporels tels que le sang, l’urine et la salive. Des cellules tumorales circulantes qui se sont détachées de la tumeur ou même le matériel héréditaire de la tumeur (ADN, ARN ou microARN) peuvent également être trouvés dans le sang. Il en va de même pour les produits métaboliques de la tumeur (métabolites). Ces produits peuvent être présents en vrac dans les fluides corporels, mais on les trouve aussi parfois dans des vésicules graisseuses (exosomes). De plus, les cellules immunitaires peuvent produire une réaction de défense contre la tumeur, ce qui entraîne la formation d’anticorps spécifiques à la tumeur.

Figure 4 : Exemples de biomarqueurs diagnostiques dans le cancer du pancréas

Coopération internationale

Pour découvrir de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et facteurs de risque dans une maladie aussi rare que le cancer du pancréas, il est nécessaire d’unir les forces au niveau international. Plusieurs initiatives ont été mises en place dans ce but.

PRECEDE est un consortium auquel participent des hôpitaux américains et européens. Dans le cadre de PRECEDE, les personnes présentant un risque élevé de développer un cancer du pancréas se voient proposer un programme de surveillance. Les hôpitaux participants remplissent des questionnaires et prélèvent des échantillons de sang, d’urine et de salive sur les patients participant au programme, puis les envoient à un centre américain. Les échantillons y sont stockés puis analysés. Les réponses aux questionnaires sont enregistrées dans une vaste base de données de recherche. De puissants ordinateurs traitent ces données afin de créer des modèles de risque. L’UZ Brussel est en train de rejoindre PRECEDE, mais en raison des différences entre les législations américaine et européenne, ce processus s’avère difficile. Le consortium CAPS est un exemple d’initiative similaire, mais de moindre envergure.