Impact des mutations germinales BRCA sur le risque de cancer chez les hommes

Introduction

Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Ils jouent un rôle dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue, ce qui permet de maintenir l’intégrité du génome et de prévenir le développement de certains types de cancers^.Cependant, une modification ou une “mutation” de ces gènes augmente le risque de cancer de la prostate et de cancer du sein chez les hommes.
Risque de cancer de la prostate
Comment les mutations germinales BRCA affectent le risque de cancer de la prostate

Les mutations des gènes BRCA1/2 ne sont pas courantes, mais elles sont présentes chez environ 2 % des patients atteints de cancer de la prostate. Ce pourcentage augmente de manière significative, atteignant environ 12 %, chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Il est également important de noter que le cancer de la prostate lié aux mutations BRCA1/2 a tendance à être plus agressif. Il existe des différences clés entre les mutations BRCA1 et BRCA2 en ce qui concerne le cancer de la prostate:
- Risque plus élevé avec les mutations BRCA2 : un homme porteur d’une mutation BRCA2 a un risque à vie de développer un cancer de la prostate variant de 20 à 60 %. En d’autres termes, c’est 2,5 à 5 fois plus élevé que pour un homme sans mutation. Pour les mutations BRCA1, le risque à vie est également augmenté, généralement entre 15 et 20 %, soit environ deux fois plus élevé que pour les hommes sans mutation.
- Diagnostic plus précoce avec BRCA2 : les hommes porteurs d’une mutation BRCA2 sont beaucoup plus susceptibles d’être diagnostiqués avec un cancer de la prostate à un plus jeune âge, souvent avant 65 ans. Le risque d’être diagnostiqué avant 65 ans est d’environ 15 %. Bien que les mutations BRCA1 puissent également conduire à un diagnostic plus précoce, le lien n’est pas aussi fort ou clair qu’avec BRCA2.
- Caractéristiques plus agressives : le cancer de la prostate qui se développe chez les hommes porteurs de mutations BRCA1/2 présente souvent des caractéristiques plus agressives. Cela signifie qu’il est plus susceptible d’être de grade plus élevé (ISUP / Gleason), diagnostiqué à des stades plus avancés (par exemple, propagation aux ganglions lymphatiques ou présence de métastases dès le diagnostic), et peut avoir des résultats moins favorables après des traitements locaux standard par rapport aux hommes sans mutation.
  
  Indications pour le test germinal
  
  La détection d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 peut avoir des implications importantes pour les patients et leur famille. Cela influence le conseil génétique, aide à guider les décisions concernant les stratégies de dépistage du cancer et même les options de traitement. En Belgique, le test germinal pour BRCA1/2 est actuellement recommandé pour les hommes atteints de:
  - Cancer de la prostate diagnostiqué avant l’âge de 55 ans (même s’il est localisé).
  - Cancer de la prostate métastatique (hormono-sensible et résistant à la castration).
  - Un historique familial suggérant une mutation BRCA, comme:
    - Un patient atteint d’un cancer de la prostate et un parent masculin ou féminin au 1er ou 2e degré atteint d’un cancer du sein (≤ 50 ans), d’un cancer de la prostate (≤ 60 ans ou métastatique), d’un cancer de l’ovaire ou d’un cancer du pancréas²⁶.
    - ≥ 3 cancers du sein et/ou de la prostate dans la famille (avec au moins un diagnostic avant 60 ans)²⁷.
    - Cancer de la prostate et ascendance juive ashkénaze.

- Gérer votre risque : dépistage et surveillance
  
  Les patients porteurs d’une mutation BRCA1/2 nécessiteront un dépistage du cancer de la prostate plus poussé en raison d’un risque accru tout au long de leur vie. Cependant, comme BRCA2 est plus fortement lié à un début précoce, le dépistage du cancer de la prostate est recommandé à partir de l’âge de 40 ans, et dans le cas d’un porteur de BRCA1, le dépistage commencera à l’âge de 50 ans. S’il y a un antécédent familial de cancer de la prostate diagnostiqué à un très jeune âge, le dépistage pourrait commencer 10 ans plus tôt que le diagnostic le plus jeune dans la famille, selon ce qui se présente en premier. Le dépistage implique généralement des analyses sanguines annuelles de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Le toucher rectal (TR) est moins souvent proposé en raison de sa faible capacité à détecter efficacement le cancer de la prostate. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) annuelle, avec des biopsies ciblées si nécessaire, peut également être proposée en raison de son efficacité récemment démontrée pour le dépistage d’une population à risque. L’IRM réduit les risques de détecter un cancer de la prostate insignifiant, ainsi que le nombre de biopsies.
  
  Impact sur le traitement
  
  Actuellement, l’impact d’une mutation germinale BRCA1/2 sur le choix du traitement (chirurgie ou radiothérapie) pour un cancer de la prostate localisé n’est pas connu. Cependant, dans un contexte plus avancé, la présence de mutations BRCA1/2 influence directement les décisions de traitement, car ces mutations confèrent une sensibilité à une classe spécifique de thérapies ciblées : les inhibiteurs de PARP.
  
  Les enzymes PARP jouent un rôle clé dans la réparation des cassures d’un brin d’ADN. Dans les cellules normales, si la PARP est inhibée, ces cassures d’un brin peuvent mener à des cassures des deux brins d’ADN. Or, ces cassures des deux brins utilisent notamment BRCA pour se réparer. Si les cellules cancéreuses présentent une mutation de BRCA1/2, l’inhibition de la PARP entraîne une accumulation de cassures des deux brins qui ne peuvent pas être réparées. Ces dommages massifs à l’ADN déclenchent la mort cellulaire, un concept connu sous le nom de létalité synthétique.
Risque de cancer du sein

Les hommes porteurs des mutations BRCA1/2 ont également un risque accru de cancers du sein. Le risque estimé à vie est de 1 % pour BRCA1 et d’environ 7 % pour BRCA2.

Gestion et surveillance

Étant donné que les glandes mammaires masculines sont sous-cutanées, il n’y a pas d’indication pour un dépistage systémique par imagerie. Le dépistage est basé sur l’auto-palpation d’une masse dans les glandes mammaires, qui sont situées sur le muscle pectoral⁵⁰. Si une masse est palpée, il est conseillé de consulter un médecin pour déterminer la meilleure démarche à suivre (échographie, IRM, etc.).
Risque de transmission de la prédisposition BRCA

Risques

Tout comme les femmes, les hommes porteurs peuvent également transmettre une prédisposition génétique à leurs enfants. Chaque enfant, quel que soit son sexe, a 50 % de chances d’hériter de la prédisposition familiale. Cela signifie que si vous avez trois enfants, aucun, un, deux ou les trois peuvent être porteurs. Si vous êtes porteur, il est donc important de partager cette information avec vos enfants afin qu’ils puissent bénéficier d’un test génétique pour déterminer s’ils ont hérité ou non de la prédisposition familiale.

Planification familiale

Être porteur de la mutation BRCA et vouloir fonder une famille peut être difficile sur le plan émotionnel. Pour les personnes qui considèrent le risque de transmission comme un obstacle à leurs projets familiaux, une option possible est la fécondation in vitro (FIV), au cours de laquelle un test génétique peut être réalisé. Cela permet aux parents de prendre une décision éclairée concernant la poursuite de la grossesse.

Autres gènes impliqués dans le cancer de la prostate

Mutations germinales CHEK2 et ATM

Le risque associé à CHEK2 et ATM dans le développement du cancer de la prostate est généralement modéré, comparable à celui associé à BRCA1. Les recommandations de suivi sont de commencer le dépistage à partir de l’âge de 50 ans, ou 10 ans plus tôt que le diagnostic familial le plus jeune, avec un test sanguin annuel du PSA. Le rôle de l’IRM dans ces mutations germinales est moins clair.

HOXB13

Parmi les gènes impliqués dans le cancer de la prostate héréditaire, HOXB13 (Homeobox B13) est devenu un axe de recherche majeur, en particulier en raison de mutations germinales spécifiques associées à un risque accru. La variante G84E a été constamment et fortement associée à un risque accru de développer un cancer de la prostate, en particulier les formes à début précoce (diagnostic à 55 ans ou avant) et les formes familiales de la maladie. Son identification a désigné HOXB13 comme un gène conférant un risque comparable à BRCA2. Les recommandations de dépistage pour les hommes porteurs sont donc similaires à celles des porteurs de BRCA2.

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