I. Inleiding

De BRCA1- en BRCA2-genen zijn tumorsuppressorgenen. Ze spelen een rol bij DNA-herstel via homologe recombinatie, wat helpt om de integriteit van het genoom te bewaren en het ontstaan van bepaalde kankers te voorkomen.

Een verandering of “mutatie” in deze genen verhoogt echter het risico op prostaatkanker en borstkanker bij mannen.

II. Risico op prostaatkanker

Hoe BRCA-mutaties het risico op prostaatkanker beïnvloeden

BRCA1/2-genmutaties zijn niet vaak voorkomend, maar ze zijn aanwezig bij ongeveer 2% van de prostaatkankerpatiënten. Dit percentage stijgt aanzienlijk tot ongeveer 12% bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. Het is ook belangrijk te weten dat prostaatkanker die gelinkt is aan BRCA1/2-mutaties vaak agressiever is. Er zijn duidelijke verschillen tussen BRCA1- en BRCA2-mutaties met betrekking tot prostaatkanker:

• Hoger risico bij BRCA2-mutaties: een man met een BRCA2-mutatie heeft een levenslang risico op prostaatkanker dat varieert van 20 tot 60%. Dit is 2,5 tot 5 keer hoger dan bij een man zonder de mutatie. Voor BRCA1-mutaties is het levenslange risico ook verhoogd, meestal tussen 15 en 20%, wat ongeveer dubbel zo hoog is als bij mannen zonder mutatie.
• Vroegere diagnose bij BRCA2: mannen met een BRCA2-mutatie hebben veel meer kans om prostaatkanker op jongere leeftijd te ontwikkelen, vaak voor hun 65e. Het risico om gediagnosticeerd te worden voor de leeftijd van 65 jaar bedraagt ongeveer 15%. Hoewel BRCA1-mutaties ook tot vroegere diagnose kunnen leiden, is dat verband minder sterk en duidelijk dan bij BRCA2.
• Agressievere kenmerken: prostaatkanker die zich ontwikkelt bij mannen met BRCA1/2-mutaties vertoont vaak agressievere kenmerken. Dat betekent dat de kanker vaker een hogere graad heeft (ISUP/Gleason), op meer gevorderde stadia wordt vastgesteld (bv. verspreiding naar lymfeklieren of aanwezigheid van metastasen bij de diagnose), en dat de prognose na standaard lokale behandelingen minder gunstig kan zijn dan bij mannen zonder mutatie.

Indicaties voor kiembaanonderzoek

Het vaststellen van een mutatie in de BRCA1- of BRCA2-genen kan belangrijke gevolgen hebben voor patiënten en hun families. Het beïnvloedt genetische counseling, helpt bij beslissingen rond kankerscreening en kan zelfs de behandelkeuze sturen. In België wordt kiembaanonderzoek naar BRCA1/2 momenteel aanbevolen bij mannen met:

• Prostaatkanker vastgesteld voor de leeftijd van 55 jaar (zelfs indien gelokaliseerd).
• Gemetastaseerde prostaatkanker (hormoongevoelig en castratieresistent).
• Een familiale voorgeschiedenis die op een BRCA-mutatie kan wijzen, zoals:
  • Een patiënt met prostaatkanker en een eerstegraads- of tweedegraads familielid (man of vrouw) met borstkanker (≤ 50 jaar), prostaatkanker (≤ 60 jaar of gemetastaseerd), eierstokkanker of pancreaskanker.
  • ≥ 3 gevallen van borst- en/of prostaatkanker in de familie (waarvan minstens één diagnose voor de leeftijd van 60 jaar).
  • Prostaatkanker en Ashkenazi-joodse afkomst.

Risicobeheer: screening en opvolging

Mannen met een BRCA1/2-mutatie hebben levenslang een verhoogd risico en vereisen daarom uitgebreidere prostaatkankerscreening. Omdat BRCA2 sterk gelinkt is aan vroeg ontstaan, wordt screening aanbevolen vanaf 40 jaar; bij BRCA1-dragers start de screening op 50 jaar. Indien er in de familie prostaatkanker op zeer jonge leeftijd voorkomt, kan screening 10 jaar vroeger starten dan de jongste diagnose in de familie.

Screening bestaat meestal uit jaarlijkse bloedtesten voor prostaat-specifiek antigeen (PSA). Het rectaal toucher (DRE) wordt minder vaak gebruikt wegens lage betrouwbaarheid. Jaarlijkse MRI-scans, met gerichte biopsies indien nodig, worden steeds vaker aangeboden omdat ze effectief zijn bij risicopopulaties. MRI vermindert bovendien het risico om onbelangrijke tumoren op te sporen en vermindert het aantal biopsies.

Impact op behandeling

Momenteel is de impact van een BRCA1/2-mutaties op de keuze van behandeling (chirurgie of radiotherapie) bij gelokaliseerde prostaatkanker onbekend. In meer gevorderde gevallen beïnvloedt de aanwezigheid van BRCA1/2-mutaties wel rechtstreeks de behandeling, omdat deze mutaties gevoeligheid verlenen voor een specifieke klasse van doelgerichte therapieën: PARP-remmers.

PARP-enzymen spelen een sleutelrol bij het herstel van enkelstrengs DNA-breuken. Als PARP wordt geremd, leiden deze breuken tot dubbelstrengs DNA-breuken. Normale cellen kunnen dit herstellen via BRCA, maar kankercellen met BRCA1/2-mutaties niet. De opstapeling van DNA-schade leidt tot celdood, een concept dat bekendstaat als synthetische lethaalheid.

• Borstkankerrisico

Mannen met BRCA1/2-mutaties hebben ook een verhoogd risico op borstkanker. Het geschatte levenslange risico bedraagt 1% voor BRCA1 en ongeveer 7% voor BRCA2.

Beheer en opvolging

Omdat mannelijke borstklieren oppervlakkig onderhuids liggen, is systematische beeldvorming niet aangewezen. Screening gebeurt via zelfonderzoek (palpatie). Als er een knobbeltje wordt gevoeld, wordt aangeraden een arts te raadplegen voor verder onderzoek (echografie, MRI, enz.).

IV. Risico op overdracht van BRCA-voorspelling

Risico’s

Net zoals vrouwen kunnen ook mannen met een BRCA-mutatie dit doorgeven aan hun kinderen. Elk kind heeft, ongeacht het geslacht, 50% kans om de mutatie te erven. Bij drie kinderen kan dit dus variëren van geen enkel tot alle drie. Daarom is het belangrijk dat dragers deze informatie met hun kinderen delen, zodat zij genetisch getest kunnen worden.

Gezinsplanning

Een BRCA-mutatie dragen en een gezin willen stichten kan emotioneel zwaar zijn. Voor wie het risico van overdracht als een obstakel ervaart, kan in-vitrofertilisatie (IVF) met genetische testing van embryo’s een optie zijn. Zo kunnen ouders een geïnformeerde keuze maken.

V. Andere genen die betrokken zijn bij prostaatkanker

CHEK2- en ATM-mutaties

Het risico dat CHEK2- en ATM-mutaties met zich meebrengen voor prostaatkanker is doorgaans matig, vergelijkbaar met BRCA1. Aanbevelingen zijn om te starten met screening vanaf 50 jaar, of 10 jaar vroeger dan de jongste diagnose in de familie, met jaarlijkse PSA-tests. De rol van MRI hierbij is minder duidelijk.

HOXB13

Een belangrijk gen in erfelijke prostaatkanker is HOXB13. Vooral de G84E-variant is sterk geassocieerd met een verhoogd risico, in het bijzonder bij vroege diagnoses (≤ 55 jaar) en familiale vormen. Het risico wordt als vergelijkbaar met BRCA2 beschouwd. Daarom gelden voor dragers gelijkaardige aanbevelingen als voor BRCA2-dragers.